短方案超促排卵晚期卵泡期血清P/E2比值升高提示了卵巢储备功能的下降
短方案超促排卵晚期卵泡期血清P/E2比值升高提示了卵巢储备功能的下降
傅薇 董曦彭献东 徐军 陈华 韩金兰 严敬明
上海集爱遗传与不育诊疗中心 上海200011
中华医学网络杂志 2005年第2卷第4期
[摘要]目的 探讨短方案超促排卵周期晚期卵泡期血清P/E2比值与卵巢反应性的关系。方法 回顾性分析了458个短方案超促排卵周期，定义hCG日P/E2比值≥0.5为出现过早黄素化，按此将周期分为研究组（过早黄素化组，P/E2≥0.5，）和对照组（非过早黄素化组，P/E2<0.5）。比较两组间卵巢对超促排卵的反应性。结果 在所有的458个周期中，共有240个周期出现过早黄素化。患者年龄分别为研究组29.7+2.9 岁，对照组 29.1+2.9岁，两组相比无显著性差异。研究组的基础FSH、LH、E2分别为5.9+1.7mIU/mL，3.5+2.6 mIU/mL 和39.1+28.7pg/mL，对照组的分别为5.8+1.6 mIU/mL，3.9+2.5 mIU/mL和35.5+23.4 pg/mL，两组相比无显著性差异。在超促排卵周期中两组患者所用的平均促性腺素无差异，分别为24.8+10.2和23.1+9.3支，但hCG日E2水平（对照组vs研究组为4455.9+1906.7 pg/mL vs 2955.5+1507.4 pg/mL），≥16mm卵泡数（9.1+3 vs 6.4+2.6 ），采卵数（11.6+5 vs 8.8+4.8），胚胎数（8.4+4.3 vs 6.3+3.8），优质胚胎数（6.4+4.2 vs 4.7+3.2）均为对照组显著高于研究组。对照组的临床妊娠率为50.46%，显著高于研究组的41.25%的临床妊娠率。结论 在短方案超促排卵周期中，hCG日P/E2比值升高反映了卵巢储备功能下降，临床妊娠率下降。
[关键词] 短方案，P/E2比值，卵巢储备，过早黄素化，IVF-ET
Increased serum progesterone/estradiol ratio in the late follicular phase predicted low ovarian reserve in a short-term ovary hyperstimulation protocol. Fu Wei,Dong Xi,Peng Xian’dong, et al. ShangHai Ji’ai genetics and IVF institute, Shanghai 200011, China
[Abstract] Objective: To gain insight into the relationship between serum progesterone/estradiol ratio in the late follicular phase and ovarian reserve function in a short-term ovary hyperstimulation protocol. Methods: 458 short-term protocols were divided into study group（premature luetinization group,P/E2≥0.5）and control group （non premature luteinization group,P/E2<0.5）according to P/E2 ratio on the day of hCG administration to analyze retrospectively the response of the ovary and the outcome of the IVF between two groups. Results: About two hundred and forty women in the study demonstrated premature luteinization. Patient characteristics were similar between the study and control groups. Mean (+SD) age was 29.7+2.9 and 29.1+2.9 in the study and control groups, respectively. Mean (+SD) day 3 FSH and E2 levels were comparable between two groups, 5.9+1.7mIU/mL and 39.1+28.7pg/mL in the study group vs 5.8+1.6mIU/mL and 35.5+23.4pg/mL in the control group, respectively. Although the total amount of Gn used in the cycles were similar between two groups, the level of E2 on the day of hCG (2955.5+1507.4pg/mL vs 4455.9+1906.7pg/mL) , number of ≥16mm follicles (6.45+2.6 vs 9.1+3) , oocytes (8.8+4.8 vs 11.6+5) , embryos (6.3+3.8 vs 8.4+4.3) and good quality embryos (4.7+3.2 vs 6.4+4.2) were significantly inferior in the study as compared to the control group. The clinical pregnancy rate was significantly lower in the study group as opposed to controls, 41.25% and 50.46%, respectively. Conclusions: Premature luteinization, defined as the serum P/ E2 ratio≥0.5 on the day of hCG administration in short-term protocol reflects the low ovarian reserve and seems to adversely affect clinical outcome.
[Key words] premature leteinization, short-term protocol, P/E2 ratio, ovarian reserve, IVF-ET
在开始超促排卵前，为了合理选择治疗方案及评价卵巢对治疗的反应性，必须了解卵巢储备功能，为此临床上引用了许多指标。这些指标主要分为两大类，一类是测量基础内分泌：包括基础FSH[1][2]，E2[3]，Inhibin B[4][5]等；另一类是动态激惹试验：包括克罗米芬[6]和GnRH-a[7]刺激试验。尽管有了这么许多指标，仍不能完全反映卵巢储备功能。由于目前IVF成功率低，许多患者不得不进行多个周期才能获得妊娠，因此，卵巢在超促排卵中的表现越来越多的被作为一个反映卵巢储备功能的指标，以指导制定下一个周期的促排卵方案。过早黄素化就是这样一个指标。
过早黄素化是指超促排卵周期晚期卵泡期血清P的过早升高。关于它与卵巢储备功能的关系存在两种截然不同的观点。一种观点认为过早黄素化的出现反映了卵巢储备功能的下降，临床妊娠率降低[8][9]。另一种观点则认为过早黄素化是因为卵巢储备功能佳，周期中多个优质卵泡共同发育所分泌的P累积的结果[10 ]。
上述研究均采用的是长方案和非GnRH-a周期，关于短方案周期中过早黄素化与卵巢反应性的关系及其对IVF结局的影响尚未见报道。在短方案周期中，由于GnRH-a的flare-up效应及降调节起效时间晚，所募集的卵泡数较多，容易发生晚期卵泡期血清P的过早升高，过早黄素化的发生率也相应增高，因此，短方案周期过早黄素化更应引起重视。为了进一步了解过早黄素化与卵巢储备功能的关系，我们设计并完成了本研究。
资料与方法
一 入选病例
回顾性分析了2001年1月至2001年10月在我中心的458个短方案超促排卵周期。入选标准：年龄≤35岁，HSG或B超示子宫腔正常，基础FSH＜12 IU/ml。IVF指征包括：输卵管性不孕，男方因素，双方因素，子宫内膜异位症和不明原因性不孕。
二 研究方法
1．超促排卵周期：所有患者均接受了短方案超促排卵周期，自月经周期的第二天开始用达必佳（Decapeply, Serono）0.1mg/天，同时根据患者的具体情况给予Metrodin-HP (Serono) 150IU-225IU/天，连续用药三天后，测血清E2水平，根据E2水平的不同调整Metrodin-HP的剂量。此后B超监测卵泡发育，同时连续监测血清E2、P、LH水平。当B超提示至少有≥2个优势卵泡直径超过18mm，停用达必佳及Metrodin-HP，肌肉注射hCG 10000IU，35小时后在B超引导下经阴道穿刺取卵。取卵后第一天开始用黄体酮作黄体支持。二周后验血β-hCG水平，若为阳性，２周后B超检查，见到孕囊视为临床妊娠。本研究中所比较的均为临床妊娠。
2．过早黄素化的定义：hCG日血清P (ng/ml) /E2 (pg/ml) *1000≥0.5则认为出现过早黄素化。
3．胚胎评分：在胚胎移植日根据胚胎形态学特征对胚胎进行评分。优质胚胎的定义为：卵裂速度正常，卵裂球大小均一，碎片<10%。
4．激素测定：取外周静脉血，采用放射免疫法测血清E2、P、LH水平（天津德普公司，放射免疫试剂盒），批内、批间差异均<5%。
三 统计方法：所有数据表示为均数+标准差，根据需要，分别采用χ2检验和Mann-Witney U检验，P<0.05认为差异具有显著性。所有统计采用SPSS１０.０软件分析。
结果
根据hCG日P/E2比值,458个周期被分为两组,研究组,即过早黄素化组, P/E2≥0.5；和对照组，非过早黄素化组，P/E2＜0.5。其中共有240个周期出现了过早黄素化。比较两组患者的基本特征无显著性差异。研究组患者的平均年龄是29.7+2.9 岁，对照组是29.1+2.9岁，无显著差异。比较月经第三天的基础内分泌FSH，LH和E2，研究组分别为5.9+1.7mIU/mL，3.5+2.6 mIU/mL，39.1+28.7pg/mL，对照组分别为5.8+1.6 mIU/mL，3.9+2.5 mIU/mL，35.5+23.4pg/mL，经检验，均无显著性差异。（见表一）
表二总结了两组患者在促排卵周期中的表现。从表中可见，虽然两组患者在周期中促性腺素用量无差异，但卵巢对促性腺素的反应性对照组明显优于研究组。hCG日对照组E2值为4455.9+1906.7pg/mL，研究组为 2955.5+1507.4 pg/mL，前组显著高于后组。除此以外，hCG日≥16mm卵泡数（9.1+3 vs 6.4+2.6），所获得的卵子数（11.6+5 vs 8.8+4.8），2PN胚胎数（8.4+4.3 vs 6.3+3.8），优质胚胎数（6.4+4.2 vs 4.7+3.2）对照组均显著高于研究组。对照组的临床妊娠率为50.46%，研究组为41.25%，对照组的妊娠率显著高于研究组。
讨论
在开始超促排卵前，准确的评价患者的卵巢储备功能有助于制定合理的促排卵方案。尽管已有了诸如FSH，E2，克罗米芬刺激试验等众多指标，仍不能完全反映卵巢对促排卵的反应性。促排卵周期中卵巢的反应性更能真实地反映出卵巢的储备功能，对以后的周期用药有直接的指导意义。过早黄素化是促排卵周期中发生的一种现象，近年来，它被认为是一个能够反映卵巢储备功能的指标。
关于过早黄素化与卵巢储备功能的关系目前存在着两种对立的观点。一种观点认为它反映了卵巢储备功能的下降，Younis[8][9]等对长方案GnRH-a周期及非GnRH-a周期的分析发现，出现过早黄素化的患者基础FSH高，周期中Gn用量大，E2峰值水平低，得卵数、胚胎数均少，临床妊娠率低。另一种观点则认为它的出现是由于卵巢有多个成熟卵泡分泌P累积的结果，并非卵巢储备功能差[10] [11]，且对妊娠率没有影响。为了进一步了解过早黄素化与卵巢储备功能的关系，我们设计并完成了本研究。
我们的研究结果认为在短方案超促排卵周期中，hCG日P/ E2 比值≥0.5提示了过早黄素化的出现，它反映了卵巢储备功能下降，临床妊娠率下降。从研究结果可见，两组患者的年龄，基础FSH、LH、E2均无显著性差异，提示两组间患者构成相同，具有可比性，两组间患者在促排卵周期中的不同表现并非是由患者的构成不同所造成的。两组间在周期中除所用Gn量无差异以外，其余指标均存在显著性差异。与研究组相比，对照组的血清E2，≥16mm卵泡数，卵子数，胚胎数，优质胚胎数均显著高于研究组。对照组的临床妊娠率亦显著高于研究组。这一结论与Younis[8，9]等的一致。
为什么关于过早黄素化同一种现象会有不同的、对立的解释？我们认为导致这种现象产生的原因与过早黄素化的定义有关。目前，关于过早黄素化有两种定义方式。一些研究者使用hCG日的血清孕激素水平定义过早黄素化。使用此种定义，过早黄素化的产生机制可以有两种解释。一种是由于卵巢储备功能差，在周期中有小卵泡的发育，这些小的卵泡难以发育成熟，但它们分泌的孕激素往往导致过早黄素化的产生。另一种观点则认为当卵巢储备功能良好时，周期中会有多个成熟卵泡的同步发育，过早黄素化是这些健康、优良卵泡所分泌的孕激素累计的结果。
另一种定义过早黄素化的方法是取hCG日P/E2比值。这种定义方法可以区分上面所述的两种截然不同的孕激素升高的临床状况。当患者卵巢储备功能良好时，在促排卵周期中往往会有多个健康的优势卵泡同步发育，它们所分泌的孕激素累积的结果表现为血清P的升高，但是同时，它们也会分泌多量E2，所以尽管孕激素升高了，但P/E2比值可能维持稳定。而对于卵巢储备功能差的患者而言，在促排卵周期中卵泡难以充分发育，多个发育不良的小卵泡分泌的P导致了血清P的过早升高，在此种情况下，卵泡分泌的E2并未相应增加，所以不仅P升高，P/E2也会升高。因此我们认为，相较于P值，P/E2更能反映卵巢储备功能的下降。我们的研究结果也证实了这一点。从结果可见，研究组和对照组的患者基本特征无显著性差异，周期中所用的Gn量也无显著性差异，但是过早黄素化组的患者hCG日的平均P水平显著高于对照组，而hCG日的平均E2水平却显著低于对照组。其卵巢对促排卵的反应和临床妊娠率均显著降低。
根究文献报道，各研究所采用的过早黄素化的阈值以及发生率各不相同。我们认为其主要原因在于促排卵的方案不同，入选患者不同以及过早黄素化的定义不同所致。本研究所分析的均为短方案。患者入选标准严格，排除了一些可能影响结论的因素，比如患者的年纪均小于35岁，基础FSH<12mIU/mL，排除了那些卵巢功能明显衰退的患者。因此即使在研究组的患者，临床妊娠率也达到了40%。
临床上通常认为在促排卵周期中LH峰过早出现导致了过早黄素化的发生。当GnRH-a被普遍用于控制性超促排卵周期后，LH峰早现得到有效控制，98%的患者不会出现过早LH峰[15]。但是，过早黄素化却并未被控制在相同的水平。从文献报道中可见，过早黄素化的发生率从40%-61%不等[8-11]。在本研究中，过早黄素化组和对照组的hCG日 LH水平没有显著性差异。因此可以推测，LH峰早现并不是过早黄素化的唯一原因，过早黄素化反映了卵巢储备功能下降。
综上所述，本研究发现，在短方案促排卵周期中，hCG日血清P/E2≥0.5时提示了过早黄素化的出现，它反映了卵巢储备功能下降，使临床妊娠率降低。
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